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美國FDA拒批的11款新藥 | 2024年1-4月

發(fā)布時間：2024-05-07

來源：藥融圈

據(jù)不完全統(tǒng)計，2024年1-4月有11款藥物被FDA拒批，涉及自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、抗體藥物、免疫療法等多個方面，讓我們一起看看原因何在？

一月份

安斯泰來：zolbetuximab

2024年1月9日，安斯泰來宣布其收到FDA就CLDN18.2單抗zolbetuximab上市申請發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），暫時拒絕批準上市，作為Claudin18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的一線治療方案。

在CRL信函中，FDA指出了zolbetuximab第三方生產(chǎn)工廠未解決的缺陷，表示不能在原定的PDUFA日期前批準該藥上市。其中，F(xiàn)DA未對zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)提出任何疑問，也沒有要求開展額外的臨床試驗。安斯泰來表示，這些生產(chǎn)缺陷不會造成任何安全性和有效性數(shù)據(jù)的隱患，公司正在與FDA和第三方制造商密切合作，以盡快解決該生產(chǎn)缺陷。

Satsuma Pharmaceuticals：STS101

2024年1月18日，FDA 拒絕批準日本SNBL旗下Satsuma Pharmaceuticals用于治療急性偏頭痛的雙氫麥角胺鼻粉產(chǎn)品STS101上市。STS101 是鼻腔給藥偏頭痛藥物甲磺酸雙氫麥角胺 (DHE) 的重新配制版本，利用 Satsuma 的專有設(shè)備進行遞送，整體只有口紅大小，方便攜帶和使用。

完整回應(yīng)函 (CRL) 中指出了STS101的化學(xué)、制造和控制 (CMC) 方面的問題。CRL 沒有指出 STS101 有任何安全問題，也沒有要求進行額外的研究。Satsuma 將與 FDA 討論拒絕事宜，以重新提交上市申請。

Satsuma 的上市申請是基于臨床 III 期試驗 ASCEND 研究和 SUMMIT 研究。

在 ASCEND 研究中，18個月內(nèi)向446名入組患者提供了超過10,500 劑STS101。在治療后兩小時 STS101可以使所有接受治療的偏頭痛發(fā)作中 34.2% 的患者擺脫疼痛，53.4% 患者擺脫最令人不適的癥狀，還消除了 94% 的治療發(fā)作中對緩解藥物的需求。

但 SUMMIT 研究未達到主要療效終點，STS101 在治療后兩小時無疼痛和最令人煩惱的癥狀方面與安慰劑沒有顯著區(qū)別。在安全性方面，STS101 沒有發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件，大多數(shù)毒性是輕微且短暫的。

Defender Pharmaceuticals：DPI-386鼻用凝膠

1月30日，Defender Pharmaceuticals宣布FDA簽發(fā)了一份完整答復(fù)函（CRL），拒批了該公司用于預(yù)防暈動病引起的惡心和嘔吐的鼻內(nèi)東莨菪堿凝膠（DPI-386鼻用凝膠）NDA。該公司沒有說明監(jiān)管機構(gòu)拒絕該藥物的原因。

DPI-386凝膠在一項3期、雙盲、安慰劑對照研究(NCT05548270)中進行了評估，該研究包括約500名在海上航行中暴露于運動的成年人。研究參與者被隨機分配到自行服用東莨菪堿鼻用凝膠(每0.12克凝膠含0.2毫克東莨菪堿HBr)或安慰劑組。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，鼻內(nèi)東莨菪堿組未報告嘔吐和未請求搶救藥物(主要終點)的患者比例顯著更高。

Defender將繼續(xù)尋求東莨菪堿的創(chuàng)新用途，并計劃研究其在創(chuàng)傷性腦損傷、術(shù)后惡心和嘔吐等一系列適應(yīng)癥方面的潛力。

二月份

Minerva Neurosciences：Roluperidone

2月27日，Minerva Neurosciences宣布收到FDA就Roluperidone用于治療精神分裂癥陰性癥狀的新藥申請（NDA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），表示拒批其精神分裂癥新藥。受此消息影響，Minerva股價大跌59%。

在CRL中，F(xiàn)DA 指出了以下四點拒批理由：雖然MIN-101C03研究在主要療效終點上顯示出統(tǒng)計學(xué)意義，但其本身不足以確立實質(zhì)性的有效性證據(jù)；提交的NDA缺乏有關(guān)同時服用抗精神病藥物的數(shù)據(jù)；NDA材料缺乏證明Roluperidone對改善精神分裂癥陰性癥狀具有臨床意義的必要數(shù)據(jù)；在已提交的安全性數(shù)據(jù)中，至少服用12個月擬議劑量（64mg）Roluperidone的患者數(shù)量不足。

為了解決這些缺陷，F(xiàn)DA規(guī)定Minerva必須至少再提交一項積極、充分和對照良好的研究，以支持Roluperidone治療陰性癥狀的安全性和有效性。Minerva還必須提供額外的數(shù)據(jù)來證明Roluperidone與其它抗精神病藥物聯(lián)合用藥的安全性和有效性，以進一步支持Roluperidone的有效性并證明擬議劑量的長期安全性。

Theratechnologies：Trogarzo

2月27日，Theratechnologies（納斯達克股票代碼：THTX）宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已就該公司關(guān)于一種長效、CD4導(dǎo)向、附著后HIV-1抑制劑Trogarzo®（ibalizumab-uiyk）維持劑量的肌肉注射（IM）給藥方法的補充生物制品許可申請（sBLA）發(fā)出了拒絕備案函（RTF）。

經(jīng)初步審查，F(xiàn)DA認定該sBLA不夠完整，無法進行實質(zhì)性審查。RTF指出，sBLA沒有包含建立Trogarzo® IM給藥途徑與靜脈輸注給藥途徑之間藥代動力學(xué)橋梁所需的數(shù)據(jù)。

Venatorx/Melinta：cefepime-taniborbactam

2月23日，Venatorx Pharmaceuticals和Melinta Therapeutics宣布，F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于頭孢吡肟-他尼波巴坦（cefepime-taniborbactam）新藥申請(NDA)的完整回應(yīng)函(CRL)。CRL沒有發(fā)現(xiàn)NDA中的臨床安全性或有效性問題，F(xiàn)DA也沒有要求任何新的臨床試驗來支持頭孢吡肟-他尼波巴坦的批準。FDA要求提供額外的化學(xué)、生產(chǎn)和控制(CMC)以及有關(guān)藥物、測試方法和生產(chǎn)工藝的相關(guān)數(shù)據(jù)。

頭孢吡肟-他尼波巴坦是一種實驗性靜脈注射(IV) β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(BL/BLI)抗生素組合，用于治療成人復(fù)雜尿路感染(cUTIs)，包括腎盂腎炎、醫(yī)院獲得性細菌性肺炎和呼吸機相關(guān)細菌性肺炎(HABP/VABP)。

三月份

Regeneron：Odronextamab

3月25日，再生元Regeneron宣布，F(xiàn)DA拒絕其CD3/CD20雙抗Odronextamab治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性濾泡淋巴瘤（FL）和彌漫大B細胞淋巴瘤的上市申請，再生元表示唯一原因是確證臨床的入組狀態(tài)問題，F(xiàn)DA在完整的回復(fù)函（CRL）中沒有發(fā)現(xiàn)任何與有效性、安全性、試驗設(shè)計、標簽或制造有關(guān)的問題。

這款CD3/CD20雙抗已在復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤以及復(fù)發(fā)／難治彌漫大B細胞淋巴瘤( DLBCL )中獲得批準，均經(jīng)過2線或2線以上的系統(tǒng)治療。在12月的ASH上，Regeneron報告了DLBCL的2期數(shù)據(jù)，顯示52%的反應(yīng)率。如果上市成功，Odronextamab將是繼基因泰克(Genentech)的Lunsumio和Genmab/艾伯維(AbbVie)的Epkinly之后，市場上第三種CD20xCD3雙特異性抗體。

Viatris/Mapi Pharma：GA Depot

3月11日，暉致（Viatris）和Mapi Pharma共同宣布收到FDA就GA Depot（醋酸格拉替雷，40mg）用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥的新藥申請（NDA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）。關(guān)于FDA拒絕的具體細節(jié)很少，這兩家公司僅表示，他們目前正在審查完整回復(fù)函，以更好地確定GA Depot 40的“適當下一步”。

GA Depot 40的活性成分醋酸格拉替雷是一種免疫調(diào)節(jié)劑，1996年在美國獲批用于治療多發(fā)性硬化癥（MS），商品名為Copaxone。2023年6月，格拉替雷在中國獲批上市。GA Depot的NDA主要是基于一項III期研究的積極結(jié)果。該研究評估了GA Depot對比安慰劑治療RMS患者的有效性、安全性和耐受性。結(jié)果顯示，GA Depot組患者的年復(fù)發(fā)率相比安慰劑組降低了30.1%（P=0.0066）。

Vanda Pharmaceuticals：Hetlioz

3月6日，Vanda Pharmaceuticals宣布，已經(jīng)收到FDA就Hetlioz（他司美瓊）治療失眠補充新藥申請（sNDA）發(fā)出的完整回應(yīng)函。FDA表示發(fā)現(xiàn)了標簽和上市后要求/保證之外的缺陷，不能批準目前的sNDA。Vanda正在對其進行審查，并評估下一步行動。

Hetlioz是一款褪黑素受體激動劑，2014年1月在美國獲批治療非24小時睡眠覺醒障礙。2020年12月，該產(chǎn)品拓展新適應(yīng)癥，獲FDA批準治療史密斯-馬吉利綜合征 (SMS) 夜間睡眠障礙。

四月份

Supernus:SPN-830

4月8日，F(xiàn)DA宣布Supernus Pharmaceuticals治療帕金森病的藥物SPN-830第二次被拒，原因是質(zhì)量和設(shè)備問題。SPN-830是一種阿樸嗎啡注射劑，用于持續(xù)治療帕金森?。≒D）的運動波動（間歇性發(fā)作）。受此影響，Supernus股價在盤前下跌了10%。

CRL中表示有兩個方面需要FDA進行更多審查。第一個問題是Supernus需要提供更多信息，包括有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的更多信息。Supernus指出最近向監(jiān)管機構(gòu)提交了更多的產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，但尚未得到審查。FDA 提出的另一個問題與輸液設(shè)備的主文件有關(guān)。Supernus 表示，主文件是專有的，并計劃與設(shè)備制造商討論監(jiān)管機構(gòu)要求的信息和重新提交 NDA 所需的步驟。與此同時，Supernus公司表示，沒有發(fā)現(xiàn)任何臨床安全性或有效性問題需要獲得批準。

Abeona:prademagene zamikeracel

4月22日，Abeona Therapeutics宣布：其細胞療法 prademagene zamikeracel (pz-cel，EB-101) 收到了 FDA 的完整回復(fù)信 (CRL)，F(xiàn)DA拒絕了該療法上市，并要求其提供治療的有效信息，以及滿足額外的CMC 要求才能批準申請。受此消息影響，Abeona股價大跌53%。目前市值達2.01億美元。

Pz-cel是一種體外基因校正的自體細胞療法，用于治療RDEB患者。該療法由表皮片組成，旨在將功能性COL7A1基因傳遞到患者自身的皮膚細胞中，以實現(xiàn)正常的VII型膠原蛋白表達，并促進傷口愈合。

試驗表明，pz-cel可以幫助治愈傷口，并減輕RDEB患者的疼痛。然而，F(xiàn)DA對其位于俄亥俄州克利夫蘭的制造工廠進行檢查，因 pz-cel 制造相關(guān)的問題，F(xiàn)DA駁回了pz-cel的上市申請，但沒有要求提供額外的試驗或數(shù)據(jù)來支持后續(xù)申請。pz-cel原定PDUFA 日期是2024年5月25日，現(xiàn)在將有所推遲。

總結(jié)

據(jù)不完全統(tǒng)計，2023年里有31款新藥被FDA拒批，被拒理由絕大多數(shù)集中于對產(chǎn)品有效性和安全性的質(zhì)疑上，包括臨床獲益存疑、臨床數(shù)據(jù)單一等問題。而通過本次整理的數(shù)據(jù)可知，CMC問題在拒批理由中占據(jù)了更多的地位。

盡管CMC問題相對于新藥臨床療效的有效性和安全性而言并非致命，但無疑也延遲了新藥的上市計劃。因此，在新藥開發(fā)過程的早期階段，應(yīng)制定全面的CMC策略和計劃；確保收集和生成充分的數(shù)據(jù)來支持藥物的CMC；建立健全的質(zhì)量控制體系，密切關(guān)注FDA對于CMC方面的要求和指導(dǎo)文件，確保公司的CMC策略和計劃符合FDA的期望，盡量避免可能導(dǎo)致拒絕受理的問題。

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美國FDA拒批的11款新藥 | 2024年1-4月

發(fā)布時間：2024-05-07